關於惡性多型性膠質母細胞瘤 (GBM)

關於惡性多型性神經膠母細胞瘤 (GBM)

GBM通常很難痊癒，也沒有核可的治療方式所以生存期很短，即使進行了最好的治療，大多數患者也無法存活超過兩年。

GBM是惡性膠質瘤（Glioblastoma Multiforme）的縮寫，也稱為惡性多形性膠質母細胞瘤。

一種最常見和最具侵襲性的腦腫瘤之一，通常發生在成年人和老年人中。

GBM起源於腦部的膠質細胞，這些細胞是支持和維護神經元的細胞。GBM的症狀包括頭痛、癲癇、認知障礙、言語和運動障礙等。

GBM的治療和研究仍然是神經學和腫瘤學領域的熱點問題之一，許多機構和研究團隊致力於找到更有效的治療方法和提高生存率。

GBM的背景

無有效治療方式：根據美國癌症協會 (American Cancer Society, ACS)以及美國腦瘤病例登錄中心 (Central brain tumor registry, CBTRUS) 的統計報告顯示，每年估計約有兩萬筆的腦瘤新病人被確診，臺灣每年約有400名惡性膠質腦瘤新病例。醫學上現有治療惡性腦瘤的常規療法，包含手術治療、放射線治療及化學治療，效果非常有限，且無核可藥物，急需新一代療法的開發。

快速復發、存活率低：多形性神經膠質母細胞瘤 (Glioblastoma multiformis, GBM) 一個月內最快可長大16倍，是惡化快速的原發性腦瘤，切除後的復發率也非常高，常使病人需要反覆進出醫院接受治療。一般確診為第四期GBM的病人，平均存活時間只有12至18個月。惡性腦瘤擴散程度迅速又難以根除，一旦確診後，通常已是晚期，病人平均存活期往往只有1年左右，5年存活率更只有百分之三點四。現今治療惡性腦瘤的標準治療方針是合併手術、放射治療以及化療，效果都非常有限。

多位名人遭逢此不幸：國內外知名的人士因患有GBM無法治癒而死亡，包括美國參議員John Sidney McCain、美國參議員 Edward M. Kennedy、英國政治家 Tessa Jowell、紐約時報記者 Tom Wicker等，台灣的名人像是龍巖集團創辦人李世聰、政治評論家陳立宏等都是不幸患有GBM後而死亡。

診斷：腦瘤的前期最常見到的就是頭痛，臨床症狀會從頭痛、腦壓上升、看到雙重影像、難以說出自己想說的話都是腦瘤的可能症狀，通常是因為腦瘤長大後壓迫到腦組織導致水腫等症狀，所以平時一定要留意身體異狀，若發生以上症狀，且愈來愈嚴重，都有可能是因為GBM的關係，這也是GBM難以早期發現的原因。2018年慈濟醫院就有位郭女士因為暈眩倒地，出現全身突發性癱瘓到院就醫才發現患有GBM。

腦癌的分類

腦癌是一種複雜且多樣化的疾病，根據細胞學和分子學特徵，可以細分為不同的類型。正確分類腦癌對於選擇合適的治療方案是非常重要的。了解腦癌的分子和生物學特徵，可以幫助醫生選擇最適合患者的治療方案，從而提高治療效果和生存率。

以下是腦癌的主要分類方式：

1. IDH (isocitrate dehydrogenase) 基因突變狀態

IDH基因突變是影響腦癌分類和預後的關鍵因素，並對特定治療方法具有不同的敏感性。根據IDH基因突變情況，腦癌可分為兩大類:

IDH野生型 (IDH wildtype)：這類腦癌的IDH基因未發生突變。患有IDH野生型腦癌的病人通常預後較差，對化療和放療的反應也較差。常見的IDH野生型腦癌包括膠質母細胞瘤 (GBM) 和小細胞膠質瘤 (Small cell glioblastoma，scGBM)。
IDH突變型 (IDH mutation)：這類腦癌的IDH基因發生了突變，主要包括IDH1和IDH2兩種基因。IDH突變型腦癌通常預後較好，對標準治療反應更佳。常見的IDH突變型腦癌包括間腫瘤 (Oligodendroglioma，ODG) 和星狀細胞瘤 (Astrocytomas，AC)。

2. 組織病理學 (histopathological ) 分類

除了IDH基因突變狀態，腦癌還可根據組織病理學特徵進行分類，主要包括以下幾種類型：

- 膠質瘤 (Glioma)：膠質瘤源自腦部的膠質細胞，是最常見的腦癌類型。根據細胞分化程度，可分為四級：IV級為膠質母細胞瘤 (GBM)，預後最差；I-III級為較低級別的膠質瘤。
- 髓母細胞瘤(Medulloblastoma)：髓母細胞瘤是一種兒童期常見的惡性腦癌，主要發生在小腦區域。
- 腦膜瘤(Meningioma)：腦膜瘤源自腦膜細胞，大多數為良性腫瘤，但也有部分為惡性。
- 垂體腫瘤(Pituitary Tumor)：垂體腫瘤發生在腦垂體，可分為功能性和非功能性兩類。

3. 分子亞型分類：除了IDH突變狀態外，腦癌還可以根據其他分子亞型進行分類，例如MGMT甲基化狀態、1p/19q染色體缺失等。這些分子亞型可以幫助醫生更準確地預測患者對治療的反應和預後。

現行治療GBM的可行方式

手術切除

手術切除是GBM治療的首選方法。手術切除的目的是盡可能切除腫瘤，以減少病變細胞的負擔，改善患者的症狀和生活品質。然而，由於GBM的侵襲性，完全切除是很困難的，通常只能切除部分腫瘤，且手術風險高，容易造成副作用和神經功能損傷。

放射療法

放射療法是通過使用高能量gamma射線或其他輻射來摧毀GBM腫瘤細胞的治療方法。外部輻射是透過機器由頭驢外部發射輻射線，照射到患者身體部位，達到殺死腫瘤細胞的目的。放射療法是治療GBM的常用方法之一，通常也會配合手術後使用，也會產生一定的副作用，如疲勞、噁心和嘔吐、頭痛、皮膚紅斑等。

化療

化療是使用化學藥物來破壞GBM腫瘤細胞的治療方法。化學療法可以單獨使用，也可以與手術切除和放射療法結合使用。化學療法可以口服或靜脈注射，進入血液循環系統，進而到達腫瘤細胞進行殺死。然而，化學療法會對身體產生一定的毒副作用，如毛髮脫落、噁心、嘔吐、免疫力下降等。

免疫療法

免疫療法的核心概念是利用人體自身的免疫系統來攻擊和摧毀腦腫瘤細胞。可能給予病人一些藥物，讓這些藥物會重建或增強病人的免疫系統，使其能夠更有效地攻擊腦腫瘤細胞。

電場治療 (醫療器材，非藥物)

美國FDA核准一款可用於22歲以上成人名為Optune GIO的醫療器材，近期也於台灣衛福部核准上市(可用於18歲以上成人)，這款腫瘤電場治療是一種癌症物理療法，利用調整到特定頻率的交替電場，透過多種機制，有選擇性地靶向殺滅腫瘤細胞。

現行治療藥物

格立得植入劑 (Gliadel® Wafer)

Gliadel® Wafer 是一種治療 (GBM) 的植入劑型，為含有化療藥物Carmustine的生物可分解性高分子製成的圓形薄片，每片直徑約 1.45 mm，厚度約1 mm。
Gliadel® Wafer 在腦腫瘤切除手術使用，醫生在手術完畢後將wafer放入腫瘤移除的位置，最多可以放置8片。Carmustine會釋放出來，並在殘留的腦腫瘤周圍形成一個高濃度的區域，對殘留腫瘤細胞進行毒殺作用，從而延長 GBM 患者的生命。
Gliadel® Wafer 的臨床試驗結果顯示，新診斷患者使用 Gliadel® Wafer 的患者存活期中位數 (median overall survival) 為13.8個月，較安慰劑組11.6個月來得長；復發患者使用 Gliadel Wafer 的患者存活期中位數為7.4個月，較安慰劑組5.5個月來得長。(資料來源：仿單)
可能會出現一些副作用，例癲癇、腦水腫、傷口癒合異常、感染等。患者在使用 Gliadel® Wafer 時，需要密切監測並注意可能的副作用。

癌思停注射劑 (Avastin®)

Avastin® 是一種單株抗體bevacizumab的生物製劑，可用於腦腫瘤（包括GBM）的治療。
Avastin®的作用機制是通過抑制腫瘤血管增生，進而減緩或阻止腫瘤生長。用於治療惡性神經膠質瘤（WHO第4級）-神經膠母細胞瘤： Avastin單獨使用可用於治療曾接受標準放射線治療且含temozolomide在內之化學藥物治療失敗之多型性神經膠母細胞瘤 (Glioblastoma multiforme) 復發之成人病人 (資料來源：仿單)
以靜脈注射的方式給藥，一般每兩週給藥一次，治療至潛在疾病發生惡化為止。Avastin的副作用包括高血壓、出血等。

依據Avastin® 臨床試驗數據顯示復發患者使用Avastin®的患者存活期中位數為9.3個月，較安慰劑組8.8個月來得長。

帝盟多® (TEMODAL)

TEMODAL 具有抗腫瘤活性，含有 imidazotetrazine 環的烷基化作用劑；它在全身循環中會在生理酸鹼值的狀態下，快速地透過化學轉化作用形成活性化合物 MTIC（Monomethyl triazeno imidazole carboxamide）。理論上，MTIC 的細胞毒性主要是藉由與鳥糞鹼的第六位氧原子產生烷基化作用，同時也會與鳥糞鹼的第七位氮原子發生次要的附加性烷基化作用，因此隨後發生的細胞毒性被認為是與這些異常修復的甲基化合物有關。(資料來源：仿單)
以口服方式配合放射性療法給藥，根據患者執情況治療至好轉為止，最長可到2年，通常為6-12個月。副作用包括噁心、嘔吐等。
臨床試驗數據顯示復發患者使用TEMODAL 的患者存活期中位數為5.8個月。

現行治療醫療器材

Optune Gio^TM

腫瘤電場治療（TTFields）是一種攜帶式的癌症物理療法，利用調整到特定頻率的交替電場，透過多種機制，有選擇性地靶向殺滅腫瘤細胞。其重要的機制如下：

1. 干擾有絲分裂
2. 降調DNA損傷修復
3. 增強下游抗腫瘤免疫
4. 干擾腫瘤細胞遷移

可用於已接受手術、放射治療及標靶藥物治療的新確診或復發性成年膠質母細胞瘤患者。
當與化療藥物（TMZ）一同使用時，最常見的副作用包括血小板數量減少、噁心、便秘、嘔吐、疲勞、由裝置引起的頭皮刺激、頭痛、癲癇和抑鬱。當單獨使用Optune Gio時，最常見的副作用是頭皮刺激（紅腫和癢）和頭痛。其他副作用包括倦怠、肌肉抽動、跌倒和皮膚潰瘍。
2023年5月於台灣衛福部核准上市，屬自費項目，一個月費用約1萬美金。

臨床階段藥物

CEREBRACA® WAFER <臨床IIa期> >>更多資訊

Cerebraca® Wafer是長弘生物科技開發的一種可用於高度惡性腦神經膠質瘤 (或稱惡性腦癌、惡性腦瘤) 的治療藥片，可直接植入腦部，通過局部高濃度、高滲透性、長時效緩慢釋放藥物持續達1個月，發揮多重靶向作用，有助於治療癌症，使癌細胞更容易被化療或免疫細胞殺死。
多形性神經膠母細胞瘤 (GBM) 是相當惡性的原發性腦瘤，一個月內最快可長大16倍，且手術切除腫瘤後的復發率高，目前仍無有效治療方式。

Cerebraca® Wafer中的小分子活性藥物EF-API-001，它具有下列特性：
- 標靶Axl-1受體酪胺酸激酶：有效抑制腦瘤幹細胞生長和轉移。
- 抑制PD-L1免疫抑制檢查點：降低腫瘤微環境免疫抑制性，保持免疫細胞活性以毒殺腫瘤細胞。
- 降低MGMT修復DNA酶： 克服Temozolomide（化療藥物）抗藥性，使癌細胞能夠再次被化療藥物殺死。
Cerebraca® Wafer及其內部成分小分子活性藥物、生物可分解高分子賦形劑均委託國際知名PIC/S GMP藥廠在台生產，以確保其高品質與可靠的無菌製程。