守護大腦的健康 – 血腦屏障
守護大腦的健康 – 血腦屏障 (Blood-Brain Barrier)
血腦屏障的作用類似於一道堅固的防禦牆，確保大腦免受外部威脅，同時保持內部環境的穩定和平衡。
血腦屏障（Blood-Brain Barrier）作為我們大腦的守護者，是一個極其重要但往往被忽視的生物屏障。它像一個不可進入的關卡，保護我們的大腦免受有害物質的入侵，對於健康人而言，它確實是一個很重要的屏障，但對於腦部需要藥物治療的患者，這層屏障往往造成藥物不容易到達病灶，而減低了藥物的療效，讓我們一起揭開這層屏障的神秘面紗與藥物開發的挑戰！
何謂血腦屏障?
血腦屏障 (或稱為血腦障壁) 位於大腦血管系統和中樞神經系統之間，血腦屏障由高度專業化的內皮細胞構成，這些細胞覆蓋著腦毛細血管，並從血管系統和大腦傳遞信號。BBB的結構和功能取決於不同細胞類型（如內皮細胞、星形細胞和外膜細胞）之間的複雜相互作用，以及腦部和血流在毛細血管中的細胞外基質。這些細胞密緊排列，阻止大多數物質進入大腦組織。它的功能是保護大腦免受血液中的毒素、細菌和病毒等有害物質的侵害，同時調節必要分子的運輸並維持穩定的環境。
血腦屏障的結構
大腦的保護性屏障，集體術語就是「血腦屏障」，這名詞包含了中樞神經系統和周邊之間的四個主要界面。血腦屏障除了讓氧氣、二氧化碳、血糖、水、賀爾蒙、病毒等脂溶性或奈米級的分子通過外，大部分的藥物、蛋白質與細菌由於分子結構過大，一般都無法通過。
目前知道水分子的交換半衰期大約是15-25秒，而穿透血腦屏障最快速的物質是乙醇，臨床上透過靜脈注射甘露醇（Mannitol）提高血漿的滲透壓讓腦內脫水而降低腦壓。
- 血管-腦 屏障：由大腦血管內皮細胞 (endothelial cells) 之間的緊密連接 (tight junction) 形成。血管周邊細胞 (pericytes) 足以誘導內皮細胞具備某些屏障特性，而星形膠質細胞 (astrocytes) 能夠在出生後維護血腦屏障的完整性。
- 血管-腦脊液 屏障：由脈絡叢上皮细胞之間的緊密連接形成的屏障 (請注意叢狀脈絡的血管是有小孔的)。腦脊液表面的叢狀脈絡上存在著外叢 (epi.) 免疫細胞。
- 腦-腦脊液 屏障：位於軟腦膜血管内皮细胞之間的緊密連接形成，在軟腦膜的介面上。
- 腦脊液-腦 屏障：僅在早期發育階段存在，由充滿腦室表面的神經內皮細胞之間的帶狀連接形成。在成人中，這個屏障不再存在。
血腦屏障和腦脊液-脑屏障都延伸到脊髓。充滿腦室系統的腦脊液以藍色表示，而中樞神經系統腦組織以棕色表示。
(來源：Stolp HB, Liddelow SA, Sá-Pereira I, Dziegielewska KM and Saunders NR (2013) Immune responses at brain barriers and implications for brain development and neurological function in later life. Front. Integr. Neurosci. 7:61. doi: 10.3389/fnint.2013.00061 http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnint.2013.00061/full)
血腦屏障的重要性
BBB的作用類似於一道堅固的防禦牆，確保大腦免受外部威脅，同時保持內部環境的穩定和平衡。它的正常功能對於我們的神經健康和整體生活至關重要：
- 保護大腦免受有害物質的入侵：BBB的主要功能之一是過濾血液中的潛在有害物質，如細菌、毒素和病毒，防止它們進入大腦組織。這有助於維護大腦的健康和功能。
- 調節必要分子的運輸：BBB同時也負責運輸必要的分子進入大腦，例如葡萄糖、氧氣和營養物質。這確保了大腦獲得所需的能量和營養來維持其正常運作。
- 維護穩定的環境：BBB有助於維持大腦內部的穩定生態系統，包括pH值、鈉、鉀和鈣等離子的濃度。這對於神經元的正常功能至關重要，因為神經元對這些環境變化非常敏感。
- 限制免疫細胞的進入：BBB通常會限制免疫細胞進入大腦，這有助於防止過度的發炎反應和免疫系統對大腦組織的損害。這也是為什麼大腦被認為是一個免疫內分泌特殊區域的原因之一。
- 維持神經系統穩定性：BBB不僅僅保護大腦，還確保其他中樞神經系統的穩定性，包括脊髓和周邊神經組織。這有助於維持整個神經系統的適當運作。
現行突破血腦屏障的治療可行方式
腦、脊髓等中樞神經系統一旦發生疾病時，所使用的藥物大多受BBB的阻擋而無法進入病灶，所以在治療上有非常大的挑戰，像是神經退化性疾病包括阿茲海默症（Alzheimer’s disease）、巴金森氏症（Parkinson’s disease）、肌萎縮性脊髓側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis）或是癌症像是腦瘤（Brain tumor）等疾病。
由於目前能夠透過口服、針劑等投藥方式進入大腦的藥物非常有限，所以是新藥開發上一直非常重視的挑戰之一。
[腦內植入劑型] CEREBRACA® WAFER <臨床IIa期> >>更多資訊
- Cerebraca® Wafer是長弘生物科技開發的一種可用於高度惡性腦神經膠質瘤 (或稱惡性腦癌、惡性腦瘤) 的治療藥片，可直接植入腦部，通過局部高濃度、高滲透性、長時效緩慢釋放藥物持續達1個月，發揮多重靶向作用，有助於治療癌症，使癌細胞更容易被化療或免疫細胞殺死。
- 多形性神經膠母細胞瘤 (GBM) 是相當惡性的原發性腦瘤，一個月內最快可長大16倍，且手術切除腫瘤後的復發率高，目前仍無有效治療方式。
- Cerebraca® Wafer中的小分子活性藥物EF-API-001，它具有下列特性：
- 標靶Axl-1受體酪胺酸激酶：有效抑制腦瘤幹細胞生長和轉移。
- 抑制PD-L1免疫抑制檢查點：降低腫瘤微環境免疫抑制性，保持免疫細胞活性以毒殺腫瘤細胞。
- 降低MGMT修復DNA酶： 克服Temozolomide（化療藥物）抗藥性，使癌細胞能夠再次被化療藥物殺死。
- Cerebraca® Wafer及其內部成分小分子活性藥物、生物可分解高分子賦形劑均委託國際知名PIC/S GMP藥廠在台生產，以確保其高品質與可靠的無菌製程。
[聚焦超音波] 打開血腦屏障幫助藥物進入腦部 <臨床II期>
聚焦超音波是一種可以無創穿透顱骨的能量，若配合微氣泡一起作用，可以在腦部特定區域暫時開啟血腦屏障、輸送化學治療藥物，以清除腫瘤，也可進行局部神經調控治療退化性神經疾病。
- 浩宇生醫旗下NaviFUS 導航型聚焦式超音波系統由長庚大學技轉，目前已完成二期臨床試驗，從臨床數據來看，主要療效指標為 6 個月無惡化存活期 (PFS-6)，其顯示 NaviFUS System 併用 Avastin 可增強藥物穿過血腦屏障的效率，使 6 個月無惡化存活期比率優於歷史標準治療數據。
(來源：https://news.ltn.com.tw/news/life/paper/1436403、https://news.cnyes.com/news/id/5300896)
[ETV酶輸送載體] DNL310 <臨床I/II期)
- 由Denali Therapeutics Inc.開發的一款治療MPS II (Hunter氏症) 的藥物，DNL310是一種調查性融合蛋白，由IDS與Denali開發的酶輸送載體（ETV，Enzyme Transport Vehicle）組成，是一種與Fc區域融合的溶體酶 (lysosomal enzyme)，已經經過工程轉化，可以結合輸鐵蛋白受體 (transferrin receptor)，這有助於通過受體介導的穿越血腦屏障進行運輸通過受體介導的穿越途徑跨越血腦屏障進入大腦。
DNL310在MPS II的中期研究數據顯示出對核心生物標記的正面效應，包括硫酸肝素的正常化和NfL的減少，這繼續支持DNL310在MPS II中的發展。該研究的招募持續進行。
