關於漸凍症

關於肌萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS)

肌萎縮性脊髓側索硬化症為運動神經元疾病之一，屬於神經退化性疾病，會造成全身肌肉萎縮與無力，最終造成身體機能障礙。

2014年美國漸凍人基金會發起「冰桶挑戰」（Ice Bucket Challenge）募捐活動，獲得全球民眾對於肌萎縮性脊髓側索硬化症 (Amyotrophic lateral sclerosis，ALS) 的關注。

漸凍症的發病年齡為 40～70 歲，平均年齡為55歲，在男性的盛行率比女性高出20％。隨著年齡的增加，漸凍症的發病率在男性和女性之間變得較為接近。在美國每年新診斷人數約5000-6000名，在台灣每年新增300-500名。

約90％的漸凍症案例沒有明確的家族史或基因變異原因。剩餘的5-10％漸凍症案例稱為家族性漸凍症（Familial ALS，FALS），這些案例是由已知與漸凍症有關的突變基因遺傳而來。

常見的神經退化性疾病，包括了漸凍症 (ALS)、帕金森氏症 (Parkinson’s disease, PD)、阿茲海默症 (Alzheimer’s disease, AD)、脊髓小腦萎縮症 (Spinocerebellar Atrophy, SCA)、多發性硬化症 (Multiple sclerosis, MD)、亨丁頓舞蹈症 (Huntington’s Disease, HD) 及威爾森氏病 (Wilson’s Disease) 等疾病，多為大腦和脊髓的細胞神經元逐漸退化所直接導致的疾病，大腦和脊髓的細胞一般是不能再生的，所以過度的損害都是不可逆轉的，隨著時間的推移而持續惡化，最終導致生理功能的障礙。

漸凍症的背景

無有效治療方式：漸凍症目前無有效治療痊癒的方式，僅能延緩病程、改善生活品質的方式。

致死率高：根據美國國家漸凍症協會的統計，患者通常在發病後平均存活約2至5年，但這可能因個體而異，僅有10％的患者能夠存活超過10年。漸凍症患者通常於2-3年內開始發生神經肌肉萎縮、四肢癱瘓、無法言語、無法吞嚥、甚至呼吸衰竭，以致於必須長期依賴呼吸器維生，隨著症狀的持續發展而死亡。

諸多名人遭此疾病襲擊：英國著名的物理學家史蒂芬·霍金、美國紐約參議員雅各布·賈維茨、前美國副總統亨利·A·華萊士與台灣影視名人馬之秦等都因此疾病而喪失生命。

診斷：漸凍症初期症狀很難以察覺，典型症狀通常是四肢肌肉明顯的無力或和萎縮，像是手無法靈巧的運作或是步行時明顯拖行或絆倒，另外也有25%可能於吞嚥或是說話方面出現異常，接著會開始發生生活上無法自理的狀況，例如無法自行走路、穿衣服、拿碗筷，或是有明顯關節僵硬及肌肉疼痛，言語開始表達不清，吞嚥日漸困難，體重快速下降。隨著腿部逐漸無力，初期時還可以使用拐杖或助行器來輔助，但最終只能使用輪椅代步或臥病在床。臨床上可以透過《肌萎縮側索硬化症功能評定量表修訂版》（ALSFRS-R）來衡量病情的發展，量表包含12個項目的臨床訪談或自我檢視的問卷調查，評分為0-48分（48分為功能正常）。

晚期的漸凍症病人，他的外觀就像是無法動彈的植物人，但可能還是有著正常人一樣意識，無法正常與外界溝通，對患者而言，是一種比死亡還痛苦的折磨。

現行治療ALS的可行方式

化療

美國FDA已批准四款藥物來治療ALS。其一為Riluzole，可以延緩疾病進展並增加患者的存活時間。另一為Edaravone，可用於特定類型的ALS，有助於減少氧化應激對運動神經元的損傷。第三為2022年批准的Relyvrio，含有兩種藥物的組合，具有抗氧化和抗發炎的作用，可保護神經細胞免受氧化刺激和炎症的損傷。第四為2023年剛獲批准的新藥Qalsody，也是首款反義反核苷酸新藥 (ASO)與唯一針對ALS遺傳原因的治療方式。

但很可惜的是目前都無法真正治癒ALS。

支持性治療

醫療團隊依據病程提供症狀管理和支持，包括控制疼痛、肌肉痙攣和延緩肌肉萎縮、吞嚥或語言方面治療以及呼吸支持等。

現行漸凍症治療參考藥物

目前的藥物療效僅能減緩病程，對患者的生存期和生活品質的改善都非常有限。因此，急需更有效的藥物來嘉惠病人。

QALSODY™ (Tofersen)

2023年4月才經美國FDA快速審查通過的ALS新藥。須由具有腰椎穿刺操作經驗的醫療專業人員進行硬膜外注射（穿透脊髓注射）施予藥物。
是一種核酸療法，透過干擾SOD1基因的表達，來阻斷異常的SOD1蛋白質的合成。異常的SOD1蛋白質在一部分ALS患者中被認為是疾病發展的重要因素。Tofersen的目標是減少異常SOD1蛋白質的累積，從而減緩ALS的進展。
臨床試驗結果顯示收治SOD-1基因突變的受試者中，接受Qalsody治療的患者在第28周時，血漿中NfL濃度顯著降低。此現象合理的預測患者可能獲得臨床效益。
最常見的副作用包括疼痛、疲勞、關節痛、腦脊液中白血球數增加以及肌肉痛。

RELYVRIO™ (AMX0035, sodium phenylbutyrate and taurursodiol)

2022年9月獲得美國FDA通過的新藥。
由Amylyx開發含有兩種藥物sodium phenylbutyrate (PB) 與 taurursodiol (TURSO). 的組合藥物，PB具有抗氧化和抗發炎的作用，被認為可保護神經細胞免受氧化刺激和炎症的損傷。TURSO則被認為可以抑制細胞壓力和減輕細胞凋亡，有助於維持神經細胞的健康。
臨床試驗結果顯示在RELYVRIO治療組中，第24週的ALS功能評定量表修訂版（ALSFRS-R）的平均基線總分為29.06，下降幅度較安慰劑組的26.73來得少。
最常見的副作用包括腹瀉、腹痛、噁心以及上呼吸道感染。

銳力得（Riluzole）

是一種阻斷麩氨酸拮抗的神經傳導作用有關的藥物，麩氨酸本身是一種興奮性胺基酸，被認為與造成神經退化的興奮性毒性有關，但ALS的真正疾病致因並未獲得了解，此為可能的假設之一。
延長存活時間或延後使用機械呼吸器時間，仿單上說明對於末期ALS病患無療效。
臨床試驗結果顯示試驗組的存活期中位數17.7個月較安慰劑組的14.9個月來的高。
可能會出現一些副作用，例如衰弱無力、噁心、肝功能指數異常。

Radicava® (Edaravone)

靜脈注射劑型，為Radicut 的活性成分，藉著自由基清除劑的作用，可防止氧化刺激對神經元的損傷，減緩 ALS 患者功能喪失的下降，這種抗氧化方法被認為是為神經系統提供神經保護作用，減緩疾病進展或神經元額外的傷害。
相較於安慰劑組，使Edaravone的患者ALSFRS-R分數下降幅度 (-5.01) 顯著較小安慰劑組小 (-7.50)。
副作用包括噁噁心、嘔吐、頭痛、疲倦等。

臨床階段藥物

HK-001軟膠囊 >>更多資訊

由長弘生物科技所開發的HK-001軟膠囊含有PIC/S GMP生產小分子活性藥物EF-API-001，透過標靶經由抑制 mTor與抑制過強的自體吞噬作用，達到延緩 ALS患者之發病進程。
HK-001軟膠囊 為口服劑型，在動物試驗 (ALS小鼠，SOD1^G93A小鼠) 的結果中可以看到下列2個改善的現象：
- 延緩漸凍症的發病進程：以 BBB scale (Basso, Beattie and Bresnahan scale) 運動量表小於15分作為發病的分界點，可看到口服 HK-001的漸凍症小鼠，發病的時間皆有所延後，優於對比藥物銳力得 (Riluzole)。
- 延長漸凍症的存活：口服 HK-001的漸凍症小鼠存活優於未治療組，亦優於對比藥物銳力得。