B. HK-001對抗漸凍症

HK-001由調控自體吞噬作用來延緩肌萎縮性脊髓側索硬化症

🏆美國FDA核准執行臨床試驗
🏆 第14屆國家新創獎
🏆 政府計畫補助
🏆 政府生技新藥認證 

      目前臨床上用於治療肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的藥物包括麩氨酸拮抗劑如銳力得 (Riluzole)、抗氧化劑如維他命E、神經滋養因子 (neurotrophicfactor)及免疫調節劑 (immune modulators)等,然前述藥物Riluzole (glutamate的拮抗劑)為臨床唯一用藥,對於疾病的治療多無明顯益處,或僅能有限地延長患者生命達3至5個月。因此,目前臨床上仍需要一種可延緩運動神經元退化性疾病之發病及/或治療運動神經退化性疾病的藥物。近來有新的研究指出在此神經退化疾病的發病過程中,受損的運動神經細胞其自體吞噬作用的機制可能扮演重要的角色。研究發現增強自體吞噬作用應用在肌萎縮性脊髓側索硬化症的治療,反而會加速疾病的惡化,減少ALS小鼠的存活天數;並且,伴隨著增強自體吞噬作用並不會清除突變的超氧歧化酶 (SOD1)堆積。 

      由林欣榮 韓鴻志 邱紫文教授領導的新藥開發團隊 以 HK-001,透過細胞及動物實驗來探討所篩得藥物的分生機制來驗證我們的假說。研究發現,每天口服兩次 HK-001 250 mg/kg與臨床用藥Riluzole相比可有效延長ALS小鼠壽命超過200天vs 140天(圖一),並且改善運動行為。藉由西方點墨法進行蛋白質分析,在動物及細胞實驗中皆證實HK-001可抑制自體吞噬作用LC3-II標記蛋白表現,降低細胞凋亡caspase 3蛋白表現 (圖二),延長運動神經元存活(圖三)。更進一步,藉由穿透式電子顯微鏡發現 HK-001抑制自體吞噬作用過度活化,有可能是藉由維持粒線體正常結構(圖四)。再者,經由免疫組織切片染色,我們發現 HK-001可延緩運動神經元死亡,進而改善運動行為功能。因此,經由細胞與動物實驗,本研究證明:HK-001有效延長ALS小鼠壽命、改善運動功能,是藉由抑制自體吞噬作用延緩運動神經元死亡。目前已完成動物實驗無任何副作用,相關論文已發表在Journal of Neuropharmacology。並有台灣,大陸,美國,日本, 歐盟等多國專利,分別由花蓮慈濟醫院,花蓮東華大學及台中中醫大擁有,並已技轉長弘生技公司,長弘生技公司投資及經濟部A+補助1.32億,並已完成 CMC、藥動、Safety pharmacology及 GLP毒理,已於2017年四月將拿到美國新藥試驗臨床許可(IND NCT03651349)。 

圖一:口服HK-001可延長ALS基因轉殖鼠存活天數超過200天 

圖二:口服HK-001治療ALS小鼠可抑制自體吞噬作用 

圖三:口服HK-001可減緩SOD1G93A小鼠腰椎運動神經元凋亡 

圖四:HK-001可維持粒線體完整性 

HK-001開發狀態
      Cerebraca Wafer目前 HK-001之臨床試驗申請已通過法規單位審核,預計半年內開始執行臨床試驗。